一篇来自 Cell 旗下 Structure 杂志的高质量综述，系统梳理了蛋白质设计从理性设计、能量优化到 AI 生成模型的完整演化路径，深入解析 hallucination、RFdiffusion、BindCraft 等关键技术，并展示 de novo binder 在免疫、抗毒、诊断等真实应用场景中的突破。

围绕“如何用机器学习刻画蛋白质构象集合”，系统梳理了四条核心路径：多态结构生成、分子动力学加速、无序蛋白建模与实验约束融合，展现出从“结构预测”走向“动态建模”的清晰技术演化方向。

系统解读 Cryo-ET 的技术原理、样本制备、成像物理限制、图像分析与多模态融合路径，讨论其作为“原位结构组学平台”的潜力，同时直面其在通量、自动化与算法层面的核心瓶颈。