Science｜DrugCLIP：走向基因组级别的小分子筛选
今天给大家介绍一篇清华大学智能产业研究院（AIR）的兰艳艳老师组联合清华大学生命学院闫创业老师、张伟老师和清华大学化学系刘磊老师刚发表在《Science》上的文章，他们主要解决的是基因组级别小分子筛选的难题。
这篇文章本质上回答了这样一个问题：当我们真的想把小分子筛药做到“全基因组尺度”时，现有的方法还够不够用？
他们给出的答案并不复杂，也不炫技，但解决的是一个长期被“算力”和“规模”卡住的核心瓶颈。这也是我觉得这篇文章值得单独拿出来讲一讲的原因。
原文链接：https://doi.org/10.1126/science.ads9530
第一部分｜当“小分子筛药”真的走到基因组尺度
长期以来，给蛋白找小分子配体这件事，几乎都是“逐靶点”进行的。
选一个蛋白，准备一个化合物库，跑一轮筛选，然后再换下一个靶点。
传统的小分子筛药流程
问题不在于方法，而在于尺度。
一旦把问题放到“全基因组”这个层面——成千上万的蛋白，配上百万、甚至上亿级别的小分子——传统的虚拟筛选流程就很快失去现实可行性。
所以在很长一段时间里，“基因组级别筛药”更多是一种设想：
我们知道它重要，但很少有人真的把它当成一个能跑起来的工程问题。
这篇文章做的事情，恰恰是在正面回答这个问题：
如果不再按“一个靶点一套流程”的思路来做，而是从一开始就以全基因组为目标，筛药这件事能不能被系统地做出来？
接下来他们给出的，不是一个局部优化方案，而是一整套为“规模”而设计的思路。
第二部分｜用对比学习重写“筛药”这件事
为了把小分子筛选推到基因组尺度，这篇文章并没有简单地加速传统流程，而是从建模方式上换了一种思路。
他们的核心做法，是引入对比学习（contrastive learning），来学习蛋白口袋和小分子之间的匹配关系。
在这个框架里，问题不再是“这个小分子摆成什么姿势能不能 dock 进去”，
而是被重新表述为：哪些蛋白–小分子对是应该被拉近的，哪些是应该被区分开的。
模型通过大量正负样本的对比，学习一个联合表示空间：
匹配的蛋白口袋和小分子在这个空间里距离更近，不匹配的则被推得更远。
DrugCLIP模型模型架构
这一步看似只是模型训练方式的变化，但对整个问题的尺度影响非常大。
一旦这种“是否匹配”的关系被编码进表示空间，后续筛选就不再依赖复杂的构象搜索和能量计算，而可以通过高效的向量计算来完成。
也正是因为这种建模方式，作者才能把问题从“一个靶点一次筛选”，推进到“在全基因组范围内同时考虑成千上万个蛋白”。
这一步，是整篇文章能够成立的技术基础。
第三部分｜不仅能跑得动，也筛得出东西
把筛选做到基因组尺度，速度只是前提。
真正关键的是：这种方法筛出来的结果，能不能经得起实验验证。
作者在这里给出了两个层次不同、但互相补充的实验案例。
第一个是 TRIP12。
这是一个并不“友好”的靶点：缺乏已解析的复合物结构，也几乎没有已知的小分子配体。作者直接使用 AlphaFold 预测结构来定义结合口袋，并在此基础上进行筛选。
最终的实验结果显示，在筛选得到的候选分子中，命中率达到 17.5%。
在“没 holo 结构、没先例”的前提下，这个结果本身就说明，这套方法筛出的并不是随机噪声，而是具备真实结合潜力的分子。
第二个案例是 NET（norepinephrine transporter）。
与 TRIP12 不同，NET 是一个已有一定研究基础的靶点，对筛选结果的区分能力要求更高，也更接近真实药物发现中的常见场景。
在 NET 上，作者同样使用模型进行大规模筛选，并对候选分子进行了实验测试。结果表明，模型给出的排序在实验上是有信息量的，活性分子能够被稳定地排在前列，而不是随机分布。
这两个例子放在一起，构成了一个很清晰的对照：
TRIP12 证明了方法在“几乎没有先验信息”的靶点上也能找到命中；
NET 则说明，在已有研究背景、需要精细区分的体系中，这套方法同样具备实用价值。
至少从实验层面来看，这并不是一套只在特殊情况下成立的筛选策略。
第四部分｜把筛选结果变成所有人都能用的资源
这篇文章并没有止步于“我们证明这种方法能用”。
他们更进一步，把这件事当成一个基础设施问题来做。
作者把这套对比学习框架跑在了一个非常激进的尺度上：
覆盖大约 1 万个人类蛋白，对应 5 亿级别的小分子化合物库。
最终得到的，是一个预先计算好的筛选结果集合，并以 GenomeScreenDB 的形式对外提供。
这个决定，其实很重要。
它意味着，很多时候你不需要从零开始搭筛选流程，也不需要先投入大量算力。
如果你关心某一个蛋白，或者某一类靶点，现在可以先查一查有没有已经被模型“标出来”的小分子线索。
这项工作把“基因组级别筛药”从一个方法问题，推进成了一个可直接使用的资源问题。
一点整体感受
这篇文章并不是在宣称虚拟筛选已经被解决，也不是要取代传统 docking。
它更像是在补一块长期缺失的拼图：
当你的目标是找方向、找线索、做大规模探索时，现在终于有了一条现实可行的路径。
在这个意义上，它讨论的不是某一个靶点、某一次筛选，而是
“我们能不能在全基因组范围内系统地做这件事”。
而这一次，答案至少在工程层面上，是肯定的。
来自文章作者的评价：
DrugCLIP 这一AI虚拟筛选工具相较传统方法，提升了百万倍的筛选速度，同时保持了高准确性。在日常靶点筛选中，我们已实现接近20%的粗筛阳性率，且基于AlphaFold预测的蛋白质结构，DrugCLIP同样展现了优异的阳性率。
它有效解决了庞大数据库筛选的效率问题，任何规模的筛选都能在短短半天内完成，极大提升了虚拟筛选效率，开启了药物发现的新机遇。
欢迎大家试用： https://www.drugclip.com
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