Science｜从头设计可被小分子“遥控”的动态蛋白
今天想和大家分享一篇刚刚（2026.01.02）发表在 Science 上的工作，来自西湖大学生命科学学院 曹龙兴 老师实验室，联合西湖大学医学院 解明岐 老师团队。
这篇文章做了一件在蛋白质设计领域里被讨论了很多年、但真正系统解决的工作并不多的事——
从头设计一个“会动”的蛋白质系统，并且让这种动态可以被小分子精准控制。
更具体地说，他们不是设计了某个“刚好会变化”的例子，而是构建了一套可复用的蛋白质多聚化“遥控器”：
通过口服小分子药物，按下“开关”，就能让蛋白质按设计好的方式完成组装或解体，而且这一过程在细胞里、甚至在小鼠体内都成立。
这篇文章的意义，并不只在于多了一套好用的合成生物学工具。
它更重要的一点在于：作者从一开始就把“动态”当作设计目标本身，而不是结构之后的附赠品。
下面这篇解读，我想顺着论文的配图，一步一步讲清楚三件事：
他们要解决的难题是什么；
他们是如何把“动态”真正写进设计流程的；
以及这件事，为什么可能会改变我们之后设计功能蛋白的方式。
原文链接：https://doi.org/10.1126/science.ady6017
从“静止”到“变化”：为什么设计一个会动的蛋白这么难？
在蛋白质的世界里，很多关键时刻都不是一个“独角戏”。
病毒入侵细胞时，几个细长的蛋白从不同方向靠近，像对接舱段一样精准咬合，才能打开细胞的大门；
免疫系统被激活时，原本分散的受体蛋白迅速聚拢，像听到号令的士兵，列阵迎敌；
而在细胞内部，一次信号传递往往依赖多个蛋白短暂集结、又迅速解散，把信息一级一级送达。
这些过程的共同点只有一个：
功能发生在变化中，而不是停留在某一个静态结构上。
过去十几年，蛋白质设计领域进展飞快。
我们已经能从头设计出稳定折叠的蛋白，能让它们精准结合靶标，甚至能生成自然界从未出现过的新结构。
但越往前走，一个问题越发明显——
真正难的，从来不是“能不能折起来”，而是能不能按需要动起来。
PART 01｜难题：为什么“从头设计动态蛋白”一直这么难？
如果你回顾过去的蛋白质设计工作，会发现一个耐人寻味的事实：
最成功的案例，几乎清一色都是“静态问题”。
设计一个稳定的折叠
设计一个高亲和力的结合界面
设计一个结构固定的功能模块
这些问题，都有一个共同特征：目标是单一结构。
而一旦问题变成——
“这个蛋白需要在两种状态之间切换”、
“只有在某种构象下功能才会打开”、
“构象变化本身就是功能的一部分”，
设计难度就会陡然上升。
原因并不复杂。
第一，动态不是“一个结构的问题”
构象变化意味着什么？
意味着你要同时满足至少两个稳定状态，还要让它们之间存在一条合理、可跨越的转换路径。
这已经不是“结构设计”，而是在设计一个能量景观。
第二，现有工具很难直接处理“变化”
无论是结构预测，还是大多数生成模型，本质上都在回答一个问题：
给定序列，它最可能长成什么样？
但“动态”关心的却是另一个问题：
同一条序列，在不同条件下，能不能稳定存在于不同构象？
这不是多预测几个结构就能解决的事。
第三，“会动”不等于“乱动”
在很多语境里，“动态”常常被简化成“柔性”。
但在真实的生物系统中，关键的动态几乎从来不是随机抖动，而是：
有明确差异的状态
有方向性的转换
有功能后果的切换
换句话说，真正有价值的动态，是可控的状态切换。
破题的关键：先定义“怎么动”，而不是“长什么样”
正是在这样的背景下，曹龙兴老师团队的这篇 Science 把问题摆在了一个非常不同的位置。
他们没有从“我想要一个什么样的蛋白结构”开始，而是先问了一个更根本的问题：
如果一个蛋白的功能依赖构象变化，那这种变化本身，能不能成为设计目标？
在论文的 Fig.1 中，这个立场被表达得非常直接：
作者关注的不是一个“最好看的结构”，而是同一条蛋白在不同状态下的关系。
两个构象都需要是合理、可折叠的；
构象之间的差异不是随意的；
而它们之间的转换，是整个设计的核心。
这一点看似简单，却几乎决定了后面所有方法选择的方向。
因为一旦你承认：
动态不是结构之后的附赠品，而是设计一开始就要解决的对象，那么，后面的设计逻辑就必须全部重来。
也正是从这里开始，这篇文章真正走上了一条与传统蛋白质设计截然不同的路。
PART 02｜方法：他们是怎么把“动态”写进设计流程的？
如果说 Fig.1 解决的是“要设计什么”，那 Fig.2 回答的就是更棘手的问题：
这件事到底怎么做？
在传统的蛋白质设计流程里，步骤往往很清晰：
先选一个目标结构 → 再围着这个结构优化序列 → 最后希望它在现实世界里折成那个样子。
但一旦目标不再是“一个结构”，而是“两个状态及其关系”，这条路就走不通了。
因为你无法简单地告诉模型：
“请同时折成 A 和 B。”
作者在 Fig.2 中做的第一件事，就是彻底放弃“单一目标结构”这个前提。
不再设计“一个答案”，而是设计“一组条件”
从 Fig.2 的示意中可以看到，作者真正给模型的，不是某个确定的三维构象，而是一套约束条件：
哪些区域在两个状态中必须保持相似
哪些区域允许、甚至必须发生变化
变化的幅度大概在什么范围内
哪些相互作用在状态 A 中存在、在状态 B 中消失，反之亦然
换句话说，他们不是在问：
“这个蛋白应该长什么样？”
而是在问：
“有没有一种结构，能同时满足这些互相矛盾、但又被精心定义的要求？”
这一步的转变非常关键。
它把蛋白质设计，从“寻找最优结构”，变成了“寻找满足条件的解”。
动态，被转化成了几何与能量的约束
Fig.2 里还有一个容易被忽略，但非常重要的点：
作者并没有试图直接让模型“理解动态”。
他们做的，是把动态拆解成模型本来就能处理的东西：
空间几何关系
接触与分离
稳定与不稳定
能量偏好
在模型眼里，这不再是“会不会动”，而是“在不同条件下，哪些构象是允许的，哪些是不允许的”。
这种处理方式非常工程化，也非常现实。它承认一个事实：
我们不需要模型真正“理解运动”，只需要它能尊重运动所带来的约束。
为什么这一步很“反直觉”，但又很聪明？
很多人第一次看到这个思路，都会有一个直觉反应：
那不就是给模型加了更多限制吗？会不会更难设计？
恰恰相反。
当你设计一个静态结构时，模型需要在极大的自由空间里寻找一个“最好”的答案；
但当你清楚地告诉它：
哪些地方不能动
哪些地方必须动
动到什么程度算合理
搜索空间反而被压缩到了一个更有意义的范围内。
也正因为如此，作者后面才能设计出一整批满足动态要求的候选，而不是零星的“幸运样本”。
Fig.2 隐含的一条核心逻辑
如果用一句话概括 Fig.2 的方法论，那就是：
不是先设计结构，再希望它有动态；
而是先定义动态，再让结构去满足它。
这句话在读的时候很顺，但在做的时候，其实是一次彻底的范式切换。
它要求设计者放弃对“理想结构”的执念，转而接受：
结构只是实现动态的一种手段。
也正是在这一步之后，这篇文章开始真正和以往的蛋白质设计工作拉开距离。
到这里，我们已经知道三件事：
他们想设计的不是“更柔的蛋白”，而是可切换的状态系统
动态被拆解成了一套可计算、可约束的设计条件
设计目标从“一个结构”变成了“满足条件的解空间”
接下来的问题就变得非常具体了：
按这套方法设计出来的蛋白，真的会按预期在两个状态之间切换吗？
PART 03｜结果：设计出来的蛋白，真的在“按设计动”吗？
到这一步，其实读者心里都会有一个共同的疑问：
设计思路听起来很漂亮，但这些蛋白在现实世界里，真的会照着设计那样切换状态吗？
这不是一个多余的怀疑。
在蛋白质设计领域，“设计得通”和“现实中能实现”之间，隔着一条很深的鸿沟。
尤其是当目标从“折叠”升级为“构象切换”，任何一个环节的偏差，都可能让结果彻底失效。
Fig.3，正是作者正面回应这个问题的地方。
先看 Fig.3 在“验证”什么
如果你仔细看 Fig.3，会发现作者并没有急着展示复杂的应用或功能，而是非常克制地只做了一件事：
证明这些蛋白，确实存在设计中预期的多种构象状态。
这听起来很基础，但恰恰是最关键的一步。
因为如果连“两个状态”本身都站不住，后面所有关于调控、响应、功能的讨论，都没有意义。
不是“结构不一样”，而是“状态真的可分”
Fig.3 中展示的结果有一个共同特点：
不同构象不是模糊连续的，而是可以清楚区分的。
你能看到：
在不同条件下，蛋白更倾向于稳定在不同的构象
这些构象之间的差异，与设计时定义的变化区域高度一致
而那些被设计为“保持稳定”的区域，确实没有发生无序塌陷
这点非常重要。
它说明模型并不是随意生成了一堆“可能的形状”，而是真的在遵守那套关于“哪里该变、哪里不该变”的约束。
构象变化是“有方向的”，而不是随机漂移
另一个值得注意的细节是：
作者反复强调，这些构象变化并不是不可控的热噪声，而是在预期的构象之间来回切换。
换句话说，蛋白不是在“乱晃”，而是在两个设计好的状态之间做选择。
这正是前面 Fig.1 和 Fig.2 所铺垫的目标：设计的不是柔性，而是可识别的状态切换。
Fig.3 给出的第一个强信号
如果只从 Fig.3 得出一个结论，那会是这一句：
动态，第一次被证明可以作为“设计结果”本身出现，而不是事后观察到的副产物。
这一步虽然不显山露水，但意义非常大。
它说明那套“先定义动态、再让结构满足”的设计逻辑，至少在物理层面是自洽的。
但到这里，作者其实只完成了一半的验证。
因为还有一个更现实的问题在等着——
即便蛋白在体外、在理想条件下能切换状态，这种切换真的能被外界信号精准控制吗？
而这，正是下一部分要回答的。
PART 04｜控制：怎样用一个小分子，真正“遥控”蛋白的组装与解体？
到目前为止，作者已经证明了一件事：
他们设计的蛋白，确实能够在不同构象状态之间切换。
但如果动态只能“自发发生”，那它的意义依然有限。
真正让这项工作跨出关键一步的，是接下来的问题：
这种构象变化，能不能被外界信号精准控制？
在生物体系中，最理想的“遥控信号”其实早就写好了答案——小分子药物。
为什么一定要是“小分子”？
Fig.4 之前，作者其实已经做了一个非常现实的取舍。
在所有可能的调控方式里，小分子有几个几乎无法替代的优势：
能口服、能进细胞
起效快、可逆
剂量可控，随时停药
如果真的想把“动态蛋白设计”推向应用层面，小分子几乎是绕不开的选择。
但问题也恰恰出在这里。
难点不在“找一个能结合的小分子”
很多蛋白都能结合小分子。真正困难的是：
让小分子的存在，改变蛋白之间的相互作用方式。
换句话说，小分子不是“塞进一个口袋”，而是要充当一个几何与能量上的枢纽：
有它时，蛋白更愿意组队
没有它时，蛋白就乖乖分开
而且这一切，必须是干净、可逆、可预测的
这对天然蛋白都很难，更不用说从头设计的蛋白。
Fig.4 的关键设计思想：让小分子成为“装配的一部分”
Fig.4 展示的不是一个简单的结合模型，而是一种非常明确的设计策略：
小分子不是外来的调节因子，而是被当作“结构的一部分”写进了设计中。
在作者的设计里：
蛋白单体本身并不会稳定聚在一起
只有当小分子出现时，它们之间的界面才“拼得完整”
小分子相当于补上了装配所需的关键几何与相互作用
这一步非常重要。
它意味着调控不是靠“增强或削弱亲和力”，而是靠改变装配是否在物理上成立。
从二聚体，到三聚体，再到更复杂的组合
Fig.4 中，作者并没有停留在一个“成功案例”上，而是系统性地展示了：
小分子诱导的同源多聚体
小分子诱导的异源二聚体
以及进一步扩展到更复杂的装配形式
这一连串结果传达了一个很清晰的信息：
这不是一次性的设计巧合，而是一套可以复用、可以扩展的设计逻辑。
你可以把它理解成一组“模块”：
设计好的蛋白单元 + 合适的小分子 → 可控的组装行为。
Fig.4 给出的第二个强信号
如果说 Fig.3 证明了“动态可以被设计”，那 Fig.4 则进一步证明了：
动态不仅能被设计，还能被人为操控。
而且这种操控，不是靠极端条件，也不是靠复杂外部装置，而是靠一个现实中已经存在、可口服的小分子。
这一步，已经明显超出了“方法学展示”的范畴，开始触及真正的功能设计。
但作者并没有在这里收手。
因为还有最后一个、也是最严苛的问题：
这些在试管里、在理想条件下成立的“遥控”，在真实的细胞、甚至活体里，还能奏效吗？
PART 05｜验证：当“遥控器”进入细胞，甚至进入活体
如果一项蛋白质设计工作，只在试管里成立，其实并不罕见。
真正罕见的是：当你把它放进细胞，甚至放进动物体内，它还能不能按照设计逻辑工作。
作者显然很清楚这一点。
所以在 Fig.5 中，他们把“遥控器”直接推到了一个更严苛的环境里——真实的生物系统。
在细胞里：不是“能不能动”，而是“会不会乱动”
Fig.5 的前半部分，展示的是在细胞层面的验证。
这里作者做得非常克制，也非常聪明：
他们并没有一上来就追求复杂功能，而是先验证控制是否干净。
几个关键观察点很清楚：
没加小分子时，系统几乎完全安静
加了小分子后，蛋白迅速组装，信号被激活
整个过程是可逆的，撤掉小分子后，系统回到初始状态
这一点其实比“激活得多强”更重要。
因为在任何调控系统里，漏启动往往比“启动不够强”更致命。
从这些结果来看，这套设计在细胞中表现得非常“守纪律”：
该动的时候动，不该动的时候不乱来。
用“遥控组队”，实现真实功能操作
接下来，作者展示了几种更贴近应用的例子。
他们把这套小分子诱导的组装系统，接到了不同的功能模块上：
用来控制基因表达的开关
用来改变蛋白在细胞内的定位
甚至用来诱导蛋白形成可控的凝聚体
这些实验的共同点不是“花哨”，而是逻辑一致：
无论接上什么功能模块，控制权始终掌握在那一个小分子手里。
这说明“遥控器”本身是一个相对独立、可靠的模块，而不是只能在某个特定场景下工作的“特例”。
到了活体：这是最不讨巧、也最有说服力的一步
真正让这篇文章站得很稳的，是最后一步——动物实验。
作者把这套系统引入小鼠体内，通过口服给药的方式，观察是否能在特定组织中启动预期的生物过程。
结果非常直接：
小分子给下去，信号就开；不给，系统就关。
这里没有复杂修辞，数据本身已经足够说明问题。
这意味着什么？
意味着这套“遥控器”不是一个只能存在于理想条件下的设计品，而是已经跨过了从概念到系统工具的那道门槛。
Fig.5 隐含的一个重要判断
如果把 Fig.5 放回整篇文章的脉络里，它其实在回答一个非常关键的问题：
从头设计的动态蛋白，能不能承受真实生物环境的复杂性？
作者给出的答案是：至少在这套体系中，是可以的。
而这，也让前面关于“动态作为设计目标”的讨论，真正落了地。
到这里，这篇 Science 的核心证据链已经完整闭合：
动态被明确地定义
被写进设计约束
在体外被验证
被小分子精准控制
并最终在细胞和活体中工作
最后，我们就差一步了。
PART 06｜结语：当“动态”成为设计对象，蛋白质设计在变什么？
回头看这篇文章，真正让人印象深刻的，其实不是某一个具体结果——
不是某个蛋白聚成了三聚体，也不是某个小分子成功当了“遥控器”。
而是作者在一开始，就换了一种提问方式。
过去我们常问的是：
能不能从头设计一条蛋白，让它稳定折叠、完成某个功能？
而这篇 Science 问的是：
如果功能本身依赖变化，那这种变化，能不能被直接设计出来？
这两种问题，看起来只差了一点点，但背后的设计逻辑几乎完全不同。
他们真正做成的，不只是一个“工具”
当然，从应用角度看，这套小分子可控的蛋白“组队遥控器”已经足够亮眼：
它安全、可逆、灵敏，还能在细胞乃至动物体内工作。
但如果只把这篇文章理解为“又多了一种合成生物学工具”，其实是低估了它。
更重要的是，作者证明了一件长期被认为“很难系统解决”的事：
动态，不再只是结构设计之后的自然产物，
而是可以被提前定义、被计算约束、被实验验证的设计目标。
一旦这一点成立，很多原本看似“太复杂、太不稳定”的蛋白功能，都会重新变得可被讨论。
从“造结构”，到“造行为”
如果用一句话来概括这篇工作的定位，我会更愿意这样说：
这不是在教我们如何造一个更复杂的蛋白，
而是在教我们，如何开始设计蛋白质的“行为”。
行为意味着什么？
意味着状态、切换、条件、响应。
意味着蛋白质不再只是一个静态零件，而是一个可编程的系统单元。
这一步，可能正是蛋白质设计走向更复杂生命功能之前，绕不开的门槛。
那接下来呢？
文章最后，作者并没有给出过于宏大的承诺。
但顺着这条思路，其实已经能看到很多自然的延伸方向：
更复杂的构象切换
更多类型的小分子输入
多重信号的逻辑组合
以及与真实疾病、治疗场景更紧密的结合
这些都不是“如果有一天”，而是已经站在门口的问题。
也许若干年后再回头看，这篇文章的重要性不在于它设计了哪一套具体系统，
而在于它让越来越多的人开始认真思考一件事：
如果生命活动的本质是动态的，
那蛋白质设计，也该从“静止”走向“变化”。
而这一步，已经有人先走出来了。
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