Nature｜BindCraft 正式见刊：最适合新手的蛋白质设计工具？

八月 29, 2025

在药物开发领域，以原子级精度“命中”正确靶点从而实现治疗效果，依然是核心挑战。传统的研发流程往往依赖资源密集型的实验筛选，命中率却低得可怜。而越来越多的生物技术公司认为，AI 引导的发现，能够在计算机中提前锁定最佳候选分子，是缩短研发周期、节省成本的关键。

来自洛桑联邦理工学院（EPFL）的博士后 Martin Pacesa 专注于开发此类计算流程，从零开始设计全新的功能性蛋白。在传统方法里，这类设计的成功率往往不到 1%。他的愿景是打造一款 “一键式”工具，让没有计算背景的生物化学实验室研究人员也能轻松使用。

在 2024 年 10 月发布于 bioRxiv 的预印本中（我也解读过这篇文章），Pacesa 和 EPFL 的同事们推出了 BindCraft——一个全自动的去 novo 蛋白 binder 设计流程，成功率从过去的个位数提高到 10–100%，且能获得纳摩尔亲和力，而不需要高通量筛选或实验优化。与此同时，该模型以 MIT 开源许可发布，允许商业使用。

如今，这项工作已正式发表在 Nature，题为《One-shot design of functional protein binders with BindCraft》。论文第一作者为 Pacesa，通讯作者包括麻省理工学院的 Sergey Ovchinnikov 与 EPFL 的 Bruno Correia。

过去，设计一个能结合的蛋白需要成千上万次筛选；今天，BindCraft 把“一次一设计”的梦想拉近了。

今天我就少讲细节，多聊聊为什么BindCraft值得关注。

🔗原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09429-6

详细信息请查看之前的推送，本文只对文章内容做简单介绍：

“一次成型”的设计

方法概述：

BindCraft是一个基于深度学习的自动化蛋白 binder 设计流程。核心思路是：

反向传播 AlphaFold2 网络（AF2 hallucination）：直接在 AF2 模型里通过误差反向传播优化 binder 序列，让它与靶蛋白形成高质量结合界面。
多步优化与过滤：
- 初始设计用 AF2 multimer 生成候选 binder–target 复合物。
- 用 ProteinMPNNsol 优化 binder 内部序列（保证折叠稳定性），同时保持界面不变。
- 用 AF2 monomer 再预测，避免 multimer 过拟合，并通过 AF2 置信度指标与 Rosetta 打分过滤。
整个流程自动化，只需输入靶点结构，就能生成候选 binder，无需大规模实验筛选。

实验设计与验证

作者在 12 个具有挑战性的靶点 上测试了 BindCraft，覆盖免疫受体、过敏原、核酸酶和人工设计蛋白。主要实验包括：

免疫相关受体
- PD-1、PD-L1、IFNAR2、CD45。
- 多个 binder 在表面等离子共振（SPR）或生物层干涉（BLI）中表现出纳摩尔级亲和力。
- 通过竞争实验验证与天然配体/抗体结合位点的重叠。

膜蛋白与毒素
- 针对 Claudin-1 设计 binder，能竞争性阻断肠毒素 CpE 的结合，从而保护细胞免受毒性。
人工蛋白与高阶装配
- 针对去 novo 设计的 β-barrel (BBF-14) 和 centriole 相关蛋白 SAS-6，成功得到可结合的 binder，并通过晶体学或比对验证结构精度。
过敏原
- 对尘螨过敏原 Der f7、Der f21 和桦树花粉过敏原 Bet v1 设计 binder。
- 得到的 binder 在晶体学中验证结合模式，并能在患者血清实验中部分阻断 IgE 结合。
核酸结合酶
- 针对 Cas9 REC1 区域设计 binder，表现出类似 anti-CRISPR 蛋白的功能，能降低 Cas9 编辑效率。
- 针对 Argonaute (CbAgo) 设计 binder，部分抑制其 DNA 切割活性。
AAV 衍生病毒载体
- 在 AAV 衣壳蛋白上插入 binder，实现对 PD-L1 和 HER2 的定向转导。
- 细胞实验表明，这些重新编程的 AAV 能特异性进入表达相应受体的细胞。

实验结果

在所有 12 个靶点上都能设计出结合蛋白，成功率 10–100%。
多数 binder 的亲和力在 纳摩尔级别。
部分设计通过 晶体学或冷冻电镜 直接验证结构精度，r.m.s.d. 在 1–3 Å 范围内。
应用示范从 免疫检查点调控 到 过敏原中和，再到 Cas9 抑制 和 病毒载体定向递送，覆盖了科研和治疗多个方向。

该模型展示了“一次成型（one-shot）”的能力：只需少量设计（不超过 10 个），就能得到纳摩尔范围的高亲和力 binder。

宾夕法尼亚大学生物工程系助理教授 Pranam Chatterjee 表示，BindCraft 在该领域展现出极具前景的潜力：

“数据涵盖的靶点非常多样，结果非常有说服力。BindCraft 足够简洁，几乎是‘开箱即用’，命中率却很高。”

Chatterjee 以“序列驱动”的蛋白设计方法著称，最近还发表了 PepMLM，这是一种蛋白语言模型，可以在无结构输入的情况下，设计长度达 50 个氨基酸的多肽，用于结合与亨廷顿病、病毒感染、白血病等相关的靶点，非常适合药物开发。

自 BindCraft 发布以来，Pacesa 表示，社区反馈“极其热烈”。Merck、Roche、Novo Nordisk、Novartis、AstraZeneca 等跨国药企，以及更多中小型公司都已采纳 BindCraft；学术界也将其扩展到高亲和力多肽的设计。

我看到的几个亮点

从“筛选”到“生成”的转折

过去的 binder 设计都离不开 高通量筛选：做几千个、几万个，再从里面挑 hits。BindCraft 展示的是“one design-one binder”的雏形，通过严格的计算指标筛选，减少实验试错环节。

这一点如果未来成熟，会极大降低新药发现的门槛。

实战成绩已被验证

BindCraft 在之前的 EGFR binder 社区竞赛中的Round1拿到第一名，已经证明了它不仅是个漂亮的理论，而是真能在真实的设计任务里产出高质量的 binder。

来自 ColabDesign 的延伸

它的核心思路，其实是基于 Sergey Ovchinnikov 之前提出的 ColabDesign hallucination 方法。BindCraft 把这个思路进一步扩展，把 binder 的生成流程彻底自动化：结构、序列、界面同时生成。

这不仅降低了使用门槛，还让实验成功率显著提升。

应用面之广，超出预期

作者不仅在免疫受体、过敏原上做了示范，还把 Cas9 当作“新型 Acr”去抑制，还试了 AAV 的靶向递送。

这说明 BindCraft 不是单点突破，而是真正的平台型工具。

生态价值突出
开源生态：代码、流程全都对学界开放，降低了社区使用门槛。
产业生态：据我了解，Merck、Roche、AZ 等国际药企已经把 BindCraft 纳入自己的工具箱，说明它在产业界也很快得到了认可。

领域地位的确立

在预印本阶段，很多人觉得这只是 AF2-hallucination 的一个变体。但 Nature 的接收，意味着它已经被看作是 新一代 binder 设计的代表作。

这也让 BindCraft 和 RFdiffusion、AlphaProteo 等 pipeline 形成了新的格局。

也要看到的挑战

计算成本高：反向传播 AF2 很吃 GPU。
AF2 的局限：对点突变不敏感，界面精度可能有盲区。
应用转化难点：binder 尺寸偏大（60–240 aa），在体内的免疫原性和递送问题仍需解决。

换句话说，BindCraft 并不是“一键即用的药物工厂”，但它让我们看到了这种可能性。

小结

BindCraft 的意义在于，它第一次让我们认真相信：蛋白 binder 真的可以做到“设计即所得”。

凭借自动化流程、开源精神和产业落地，它很可能会成为未来实验室和药企的常规工具。

当然，真正走向临床还有距离，但这不妨碍它成为 binder 设计新范式的里程碑。

延伸阅读

本文属于 AI4S文献 栏目。

返回 AI4S文献 → 去公众号阅读完整版 →