ICML 2025 Spotlight｜力文所 Pallatom 开启全原子蛋白设计新范式

在前不久结束的 ICML 2025（国际机器学习大会）上，有一篇来自中国初创企业 力文所（Levinthal） 和复旦大学的合作论文引起了广泛关注。在这个以传统机器学习为主的顶会上，这篇做蛋白质设计的论文不仅入选，还被评为 Spotlight 论文。今天就和大家分享一下这个值得关注的工作：**《**P(all-atom) Is Unlocking New Path For Protein Design》。

为什么这篇文章值得我们细读？

  • 因为它提出的 Pallatom 模型，开辟了一条全新的路径：直接在全原子层面（all-atom）进行蛋白质生成。

  • 这意味着我们不再停留在“预测骨架”或“序列-结构分离”的阶段，而是真正走向 原子级精度的蛋白设计。

对于蛋白质设计这个快速发展的前沿领域而言，这是一件非常漂亮、也非常有意义的工作。在英伟达最新的技术博客中，在蛋白质基础模型中，Pallatom 被放在了与这些巨头模型并列的位置，也一方面证明了Pallatom的价值。

🔗Palatom原文链接：https://doi.org/10.1101/2024.08.16.608235

第一部分：背景介绍

在蛋白质设计领域，有一个核心问题：

怎样同时得到“序列”和“结构”？

传统上，科学家们常走两条路：

  • 从序列出发：预测出三维结构（P(structure | seq)），代表成果是 AlphaFold 系列。

  • 从骨架出发：在给定 backbone 上寻找能折叠成该结构的序列（P(seq | backbone)），代表工具是 ProteinMPNN 等。

这两种思路极大推动了蛋白设计的发展，但它们都有一个共同的缺陷：都没有真正把“全原子（all-atom）层面的信息”建模进来。

在蛋白质里，侧链的朝向、氢键的网络、疏水/亲水分布，这些都决定了最终的稳定性和功能。如果只停留在 backbone 层面，或者单纯关注序列与骨架匹配，很多精细的物理化学特征会被忽略。

第二部分：Pallatom 的核心理念

Pallatom 的核心创新在于：直接学习 P(all-atom) ——也就是说，模型直接在全原子坐标空间中建模，把结构与序列的关系一次性捕捉。

这和以往方法的区别在哪里？

  • 过去的方法往往是“拆开建模”：先生成 backbone，再去补序列；或者先从序列出发，再通过语言模型或能量函数去优化。

  • Pallatom 的观点是：蛋白质的全原子坐标本身，已经同时包含了序列和结构信息。只要我们能在原子层面正确建模，就不需要再额外拼接其他模块。

📌 配图对应（Figure 1A）：这里展示了 Pallatom 的整体架构。它采用了一个 dual-track 框架：

  • Residue-level track：在残基层面建模，关注全局信息。

  • Atom-level track：在原子层面建模，关注局部几何与化学细节。

这两条轨道并不是平行工作的，而是通过 AtomDecoder 单元不断交互：

  • 残基级别的表示会“广播”到原子层面；

  • 原子级别的特征再被“回收”，反馈到残基层面；

  • 经过多层迭代，结构和序列的特征逐步融合。

这种“往返式”更新的思路，保证了 backbone 和 sidechain 都能被精细建模，避免了传统方法里“结构与序列脱节”的问题。

Pallatom 不再把蛋白质拆分成骨架和序列两个独立问题，而是通过全原子建模，把两者真正地绑在了一起。

第三部分：关键技术亮点

在 Pallatom 的框架下，有三个关键技术点值得特别强调。

1. atom14 表示法：统一全原子表示

在蛋白质生成任务中，一个最大难题是：在序列未知之前，你根本不知道系统到底有多少原子。

不同的氨基酸侧链差别很大，比如丙氨酸 (Ala) 只有一个甲基侧链，而色氨酸 (Trp) 的侧链则庞大复杂。

Pallatom 提出了一个巧妙的解决方案：atom14 表示法。

  • 它为每个残基固定分配 14 个“虚拟原子位置”，无论真实氨基酸是什么。

  • 当序列确定后，才会丢弃多余的虚拟原子，只保留真实的化学结构。

  • 这样一来，模型在一开始就能用统一的点云来学习，避免了“原子数随序列变化”的麻烦。

展示了 atom14 的点云示意，读者可以直观理解“虚拟原子填充”的概念。

2. Dual-track 框架与 AtomDecoder：往返交互的秘密武器

Pallatom 的 backbone 在 残基层面和原子层面同时建模，但真正的关键是 AtomDecoder 单元。

  • 在解码过程中，残基层面的特征会“广播”（broadcast)到原子层面；

  • 原子层面的几何特征再被“回收”(recycle)，反馈给残基层面；

  • 通过多次迭代，这种往返交互不断细化了坐标预测。

这种机制保证了 backbone 和 sidechain 的耦合建模，避免了传统方法里“骨架正确但侧链乱”的问题。

可以看到 AtomDecoder 内部的注意力机制和 recycling 流程。

3. SeqHead 模块：从几何到序列的桥梁

即使有了 atom14 表示法，模型生成的还是一团“坐标云”，要把它转化为生物学意义上的氨基酸序列，还需要一个关键步骤。

这就是 SeqHead 模块：

  • 它从每个残基的原子嵌入中提取信息；

  • 通过一个分类层预测 20 种氨基酸的分布；

  • 最终实现“几何 → 序列”的映射，让模型既能生成结构，也能生成对应的序列。

一句话总结：

atom14 解决了输入表示的问题，AtomDecoder 解决了结构建模的问题，SeqHead 解决了序列输出的问题。三者结合，让 Pallatom 真正做到了全原子、端到端的蛋白质生成。

第四部分：实验结果与性能对比

一个模型再有创意，最终还是要看能不能“打得过”现有方法。研究团队对 Pallatom 做了系统评估，结果相当亮眼。

1. 设计性（Designability）显著提升

  • Pallatom 在 CO-DESIGN 模式下的设计成功率（DES-aa）高达 85%+，远超 Protpardelle（30%）、ProteinGenerator（43%）、Multiflow（62%）。

  • 这说明 Pallatom 生成的序列与全原子结构是高度一致的，不需要额外的“修修补补”。

Pallatom 在 aaRMSD（原子级 RMSD）上的表现，整体分布更紧凑，说明生成结构和预测结构高度吻合。

2. 多样性（Diversity）全面领先

  • Pallatom 在结构和序列的多样性上，都远远超过其他方法。

  • 具体来说，生成的结构数量更多、分布更均匀，序列也展现了更广的组合空间。

Figure 2B, 2C：展示了不同长度下的二级结构比例。可以看到，Pallatom 没有偏向 α-螺旋或 β-折叠，而是能平衡生成多种二级结构。

3. 新颖性（Novelty）更高

  • Pallatom 生成的结构与天然蛋白（PDB 中的已知结构）的相似度更低（NOV-str 较小）。

  • 这意味着它不仅能“复刻”自然界的蛋白，还能探索新的 fold 空间。

Figure 2D：几张高质量的案例展示，生成的蛋白具有合理的疏水核心和亲水表面分布，符合生物物理学规律。

4. 对比结果一览

在 Table 1 的对比中，Pallatom 在三大维度（设计性、多样性、新颖性）几乎全面领先，甚至超越了专门为 backbone 设计优化的 RFdiffusion。

一句话总结：

Pallatom 不是“只在某一维度强”，而是做到了全方位平衡——既能设计成功率高，又能保证多样性，还能探索真正新颖的结构空间。

第五部分：消融实验——为什么 Pallatom 有效？

研究团队专门做了消融实验，逐一去掉 Pallatom 的核心组件，来看看性能会发生什么变化。结果很有意思。

1. atom14 表示法的必要性

  • 如果把 atom14 替换成传统的 hybrid14（即对 20 种可能的侧链坐标做叠加），设计性（DES-aa）从 87% 降到 5%！

  • 说明 hybrid14 的“序列驱动”思路在扩散建模中并不适用，反而导致序列和结构严重脱节。

结论：atom14 是 Pallatom 的根基，它保证了生成过程中序列与结构能自然耦合。

2. 回收机制（Recycling）的重要性

  • 如果去掉 recycling 机制（woRC），backbone 的指标变化不大，但全原子设计性（DES-aa）从 87% 掉到 21%。

说明 recycling 对 backbone 影响有限，但对 序列生成至关重要。它让残基层面和原子层面的信息能够往返流动，保证生成的序列和几何结构相互匹配。

3. 结论：架构设计的必要性

这些消融结果表明，Pallatom 的成功不是靠“大模型堆料”获得的，而是 核心设计点（atom14 + recycling）共同作用的结果。

  • atom14 解决了“如何统一表示”的难题；

  • recycling 确保了“序列与结构的耦合”。

可以直观看到不同消融配置下，性能指标的断崖式下降。

Pallatom 的架构设计具有高度的针对性和必要性，这也是它能全面超越现有方法的根本原因。

第六部分：影响与展望

Pallatom 并不仅仅是一个“模型性能更好”的工作，它更重要的是：开启了全原子层面蛋白质生成的新范式。

1. 对科学研究的意义

  • 过去的 backbone 级方法虽然能设计出稳定骨架，但对侧链的处理往往粗糙。

  • Pallatom 直接在全原子层面工作，这意味着它能捕捉到 氢键网络、疏水/亲水分布、电荷相互作用 等精细物理化学特征。

  • 这让生成的蛋白不仅在几何上合理，更在能量学和功能上具备真实性。

2. 对应用的价值

  • 酶设计：催化位点的活性依赖于原子级别的精确定位，Pallatom 的 all-atom 能力正好契合。

  • 药物结合口袋设计：小分子结合需要原子尺度的空间匹配和电荷补偿，全原子生成模型可以直接生成带有功能性 pocket 的蛋白。

  • 复杂体系设计：例如蛋白-蛋白相互作用界面、纳米材料构建，Pallatom 的思路都能拓展。

3. 未来方向

论文最后也提到，未来 Pallatom 的潜力在于：

  • 扩展到更大规模、更复杂的体系，比如多聚体或膜蛋白；

  • 改进架构，让模型更加通用和高效；

  • 结合实验验证，推动生成结果走向真正的 wet-lab 应用。

Pallatom 不只是一个模型，而是一种全新的蛋白设计范式，它让我们离“原子级别的精准蛋白工程”更近了一步。

蓝极点评：

在蛋白质设计这条路上，我们已经走过了从 序列到结构、从 骨架到序列 的阶段。

但只有当我们进入 全原子层面（all-atom），蛋白质的真实物理和功能才真正浮现。

Pallatom 的意义，就在于它首次证明：

通过直接建模 P(all-atom)，可以一步到位生成既有结构又有序列的高质量蛋白。

它不仅在指标上全面超越现有方法，更重要的是开辟了新的研究方向——让蛋白设计从“近似”走向“原子级精度”。

无论是酶工程、药物设计，还是全新的蛋白折叠空间探索，Pallatom 都展示了巨大的潜力。

或许不久的将来，我们会看到更多这样的 all-atom 模型，真正把“设计蛋白质”变成一门精细可控的工程学科。

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