AI生成可复活噬菌体基因组：Evo模型开启生成式基因组学时代
今天要分享的，是一篇我认为保底CNS 正刊的工作：《Generative design of novel bacteriophages with genome language models》。作者是Arc Institute的Brian Hie,是近年来在 AI 与生物交叉 领域迅速崛起的年轻学者。他的团队 Hie Lab 致力于把机器学习、特别是语言模型应用到分子和基因组的设计中，从蛋白质与抗体优化到整个病毒基因组的生成，都有重要成果。他们的研究目标不仅是理解自然进化的规律，更是利用 AI 加速甚至超越进化，在确保安全可控的前提下，为药物开发和抗菌治疗打开全新路径。
作者团队在这篇文章中利用大型基因组语言模型(Evo)，首次实现了 完整噬菌体基因组的生成、合成与复活。
他们不仅证明 AI 可以“写出能活的基因组”，还展示了这些 AI 病毒在多个维度上 超越了天然病毒：
进化新颖性：生成的基因组与已知噬菌体差异巨大，但依旧保持合理的功能框架；
实验验证：302 个候选中有 16 个复活为可感染、可扩增的噬菌体；
性能优势：部分 AI 病毒在适应性、裂解效率上超过野生型 ΦX174；
应用前景：在耐药细菌面前，AI 病毒“鸡尾酒”能突破耐药屏障，而天然 ΦX174 完全失效。
这不仅是噬菌体研究的一次突破，更是 生成式基因组学（generative genomics） 的首次落地。
它标志着 AI 已经不止于蛋白质设计，而是真正迈向了 生命系统的整体设计。
🔗原文链接：https://doi.org/10.1101/2025.09.12.675911
一、背景介绍
如果说“蛋白质设计”是近年来合成生物学的热门话题，那么“基因组设计”则是更高阶的终极挑战。
蛋白质不过几百上千个氨基酸，但一个基因组往往包含上千个基因、无数调控元件和复杂的互作关系。一个点突变可能就让整个系统崩溃。
在文章的 Figure 1A 中，作者用一张示意图直观展示了基因组设计的复杂性：基因方向性、调控序列、结构域之间的兼容性……每个因素都像齿轮一样咬合在一起，一旦出错，整个系统就可能“报废”。
也因此，设计基因组一直被认为是合成生物学的“圣杯问题”。过去几十年里，人类依靠理性设计、随机突变或定向进化，虽然也能改造基因组，但往往局限在局部优化。真正“从零生成”一个全新的基因组，在这篇文章之前一直被视为不可企及。
二、AI 的思路：从自然进化到“语言模型”
自然进化用了几十亿年，不断试错，才塑造出我们今天看到的多样生命。那么，如果我们能把这种“进化的语法”学会，是否就能反向写出新的生命？
作者的思路正是如此：把基因组看作一种语言。
语言模型如何理解基因组？
就像人类语言有语法、语义和上下文依赖，基因组也有自己的规则：哪些碱基可以排列在一起，哪些基因要协同表达，哪些调控元件必须同时存在。
团队训练的 Evo 1 和 Evo 2 基因组语言模型，在超过两百万份噬菌体基因组上进行了大规模预训练，相当于读完了整个“病毒语料库”。
- 在 Figure 1B 中，作者用示意图强调：自然进化只探索了巨大基因组空间的一小部分，而语言模型则有潜力跨越这些限制，去到自然没走过的区域。
生成的序列靠谱吗？
光会“写”还不够，必须证明写出来的序列真的像是活的病毒基因组，而不是随机 DNA。
于是研究团队做了系统验证（Figure 1C–J）：
- 病毒身份确认
用 geNomad 工具分类，结果显示生成的序列大部分能被识别为病毒（Figure 1D）。
说明模型写出来的东西“像病毒”，而不是乱序列。
新颖性验证
和已知序列比对，发现相似度低，很多片段完全没有自然界对应（Figure 1E–F）。
换句话说，生成的序列不是简单抄袭，而是真正的新组合。
- 基因组特征
生成序列的编码密度（coding density）接近天然噬菌体，而远高于打乱的对照序列（Figure 1G）。
蛋白结构预测的置信度也与天然蛋白相当（Figure 1H），说明序列不仅是“字面正确”，还具备合理的折叠潜力。
- 蛋白质层面的合理性与多样性
生成蛋白和数据库里的噬菌体蛋白比对，相似性普遍很低（Figure 1I），说明有进化新颖性。
但功能注释分布却和天然噬菌体很相似（Figure 1J），意味着“功能框架”被保留了。
小结
Figure 1 整体传达的信息很明确：
语言模型真的学会了“病毒语法”，能写出结构合理的基因组；
这些基因组不是抄袭，而是有足够的新颖性；
同时在功能上和天然噬菌体保持一致。
AI 既能“写出像自然的东西”，又能“写出自然没写过的东西”。这就是 Figure 1 想展示的核心亮点。
在 Figure 1B 中，作者用图示展示了这种思路：自然进化只是探索了广阔基因组空间中的一小部分，而语言模型则有潜力跳出自然的路径，去到“未曾被探索过”的区域。
在 Figure 1C 中，研究团队通过不同提示（prompt），让模型尝试生成来自不同病毒谱系的完整序列，结果发现生成的序列能被分类工具识别为“病毒样”，而不是一堆无意义的随机 DNA。
也就是说，Evo 模型不只是复读自然的结果，而是真的学会了进化的潜在规则，因此能够创造出自然界未出现过、但依然合理的基因组。
三、如何落地？模板选择与设计流程
有了能“写基因组”的语言模型，还需要解决一个问题：怎么让它写的东西既能活，又能按照我们设定的方向去活？
设计工作流
在 Figure 2A 中，作者给出了完整的工作流：
先确定一个目标宿主（比如要感染哪种细菌）；
再选择一个模板噬菌体（作为“参考范本”）；
用相关的基因组数据对模型进行微调；
设定设计约束（例如基因组长度范围、GC 含量、关键基因必须存在等）；
让模型生成海量候选序列；
通过计算过滤掉“不合格”的，再进入实验验证环节。
这套流程的核心思想是：先给模型一个轨道，再让它自由发挥。这样既能保持“像”，又能引入“新”。
模板选择：ΦX174
在 Figure 2B 中，作者选择了一个非常经典的模板：ΦX174 噬菌体。
这是第一个被完整测序的 DNA 病毒基因组（1977 年）。
基因组很小，只有 5.4 kb，却包含 11 个基因和多个调控元件，复杂度刚好适合测试全基因组设计。
它感染的宿主是大肠杆菌 C 株，安全且研究历史丰富。
可以说，ΦX174 就像“基因组设计的Hello World”。
模型微调：专攻 Microviridae
在 Figure 2C 中，研究团队展示了如何通过 监督微调（SFT） 把 Evo 模型“定制化”，专门训练在 Microviridae 家族的序列上。这样，模型不仅会写病毒，还会写“更像 ΦX174 的病毒”。
他们发现：
如果不给提示（prompt），模型很难直接写出 ΦX174 风格的基因组；
但只要在开头给几个 ΦX174 的保守序列片段作为提示，微调后的模型就能迅速生成完整的 ΦX174 类基因组（Figure 2D–E）。
这就像写作文时，先给标题和开头一句，后面整篇文章自然就顺下来了。
设计约束：三重过滤
在 Figure 2F，作者提出了三类约束条件：
基本质量：长度 4–6 kb、GC 含量合适、不能有长的同碱基重复。
宿主特异性：确保生成的基因组里有和 ΦX174 足够相似的刺突蛋白（关键决定宿主范围）。
进化新颖性：要求生成的基因组和已知序列不太相似（<95% 蛋白质序列身份），同时基因排列既要保持基本框架，又允许增减一两个基因。
在 Figure 2G，团队还特别指出：现有的基因预测工具都无法完整标注 ΦX174 的 11 个基因，因为存在重叠 ORF。于是他们开发了一个专门的预测方法，确保生成的序列至少能命中大部分核心基因。
最终效果
在 Figure 2H–K，作者展示了逐层过滤的结果：
先通过基本质量控制，
再通过宿主特异性过滤，
最后应用多样性筛选。
即便经过严格的过滤，依然能保留相当比例的生成序列，而且多样性指标（香农多样性）依旧很高。
这套流程确保了：生成的基因组既像 ΦX174，又有足够的新颖性，同时还能保证功能相关性。
Figure 2 告诉我们，AI 的生成能力需要被“驯化”——先通过模板和微调，让它写在正确的轨道上；再通过层层过滤，确保生成的基因组既能活，又能进化出新东西。
四、实验验证：AI 生成的基因组真的能活
再漂亮的序列，如果只存在于计算机里，都不算“真功夫”。Figure 3 的重点就是：把 AI 生成的基因组真正合成出来，然后看它们能不能变成活生生的噬菌体。
候选基因组
在前一轮计算筛选后，作者从模型生成的几百个序列里，挑选了 302 个候选基因组 进入实验环节（Figure 3A–C）。
这些序列的特点是：
长度 4–6 kb，和 ΦX174 相当；
平均蛋白相似度最低只有 63%，说明进化新颖性很高；
但关键的刺突蛋白仍然保持 >85% 的相似度，确保感染目标宿主的可能性。
在 Figure 3B–C 的基因组结构对比图里，我们能看到：这些序列虽然整体基因排列与 ΦX174 接近，但很多基因都有明显的“断裂”或“替换”，既保证了框架，又带来了变化。
“重启”病毒
接下来是最精彩的一步：把这些序列真正合成出来，尝试“重启”成活的噬菌体。
在 Figure 3D，作者画出了完整的实验流程：先通过 DNA 合成拼接出双链 DNA，再把它转入大肠杆菌 ，让细菌的细胞机制把它包装成病毒颗粒。
这就像把一份“操作系统源码”装进硬件，看看能不能启动。
结果非常惊喜：
在 Figure 3E 的斑块实验里，可以看到这些人工基因组真的能形成一个个清晰的噬菌斑，证明病毒活了。
如果在关键裂解基因里加上失活突变，则不会形成斑块，验证了实验的可靠性。
功能测试
进一步，作者还用多种方式验证这些 AI 病毒的功能：
在 Figure 3F–G 的生长曲线上，感染过的细菌群体在短时间内被迅速抑制，和野生型 ΦX174 的效果类似。
在 Figure 3H，这些 AI 病毒能被大量扩增和滴定，说明具备完整的生命周期。
在 Figure 3I，作者检测了宿主范围：结果显示，这些病毒能够感染大肠杆菌 C（目标宿主），还能意外感染到 E. coli W，但不会感染其他 6 株非目标大肠杆菌。说明设计时设定的宿主特异性过滤是可靠的。
最终，302 个候选里有 16 个 AI 生成的基因组成功“复活”为可存活的噬菌体。
小结
Figure 3 想传达的核心信息是：
AI 写出来的并不是一堆虚拟序列，而是真的能合成出活病毒；
这些病毒不仅能感染目标宿主，还严格保持了设计时的特异性；
从计算到实验，AI 生成的基因组第一次跨越了“虚拟—现实”的鸿沟。
五、进化与结构新颖性
在拿到 16 个成功复活的 AI 噬菌体之后，研究团队并没有就此止步。他们进一步问：这些病毒的基因组和结构，到底有多新颖？ Figure 4 就是答案。
基因组层面的新颖性
在 Figure 4A 的基因组比对图里，可以看到这些 AI 病毒和 ΦX174 的差异：上百处同义突变、非同义突变以及非编码区的变化。
其中一些变化非常显著：
Evo-Φ63 出现了一个新的 J 基因插入；
Evo-Φ114 丢失了 K 基因；
Evo-Φ75 和 Evo-Φ100 的 C 基因出现大规模缺失；
Evo-Φ4 和 Evo-Φ46 的 E 基因出现大幅延长。
这些变化在自然的进化过程中很少能稳定存在。
在 Figure 4B，作者统计了突变热点：结构蛋白 J 和一些调控元件是最容易发生变化的，而复制起点和部分终止子则完全保守。说明模型在创新的同时，仍然保留了核心“不可动”的模块。
在 Figure 4D–E 的系统发育分析里，16 个 AI 病毒和已知的 Microviridae 噬菌体形成了独立分支，有些序列和最近的自然噬菌体相比只有 93% 的核苷酸相似度，已经接近“新物种”的界定标准。
自然无法实现的组合
最令人兴奋的例子是 Evo-Φ36：
在 Figure 4G–H 的比对中，它的 J 基因（负责基因组装入和结构支撑）完全被来自另一个远缘噬菌体 G4 的版本替代。
按照过去的实验，如果直接把 G4 的 J 基因换到 ΦX174 里，是不可存活的。
但 AI 模型却给出了一个“上下文兼容”的组合：虽然用的是 G4 的 J 基因，但它周围的非编码区和 ΦX174 保持一致，从而让整个系统能正常工作。
结构层面的惊喜
为了验证这一点，作者用冷冻电镜（cryo-EM）解析了 Evo-Φ36 的病毒颗粒结构（Figure 4I–K）：
结果发现，它的 J 蛋白和衣壳的结合方式与 ΦX174 不同，但依然保持了整体装配稳定性。
特别是 J 蛋白的 N 端不再和衣壳结合，而是更可能承担 DNA 结合功能。
这意味着模型不仅创造出了“自然界没成功过”的基因替换，还同时找到了全新的蛋白质-蛋白质协同解法。
小结
Figure 4 的核心信息是：
AI 病毒不是简单“改几个碱基”，而是真正带来了数百处基因组创新；
它们有的接近自然新物种的标准，有的甚至创造出了自然界无法稳定存在的组合；
在结构层面，AI 设计出的解法能够突破传统进化的“禁区”。
换句话说，这一步展示了 AI 生成的基因组不只是“活得下去”，而是“活得与众不同”。
六、适应性与竞争优势
活下去是一回事，活得更好又是另一回事。作者在 Figure 5 中设计了多种竞争实验，测试这些 AI 病毒在与野生型 ΦX174 的对抗中，是否具备优势。
混战实验：谁能胜出？
在 Figure 5A 的实验设计图中，研究团队把 16 个 AI 病毒和野生型 ΦX174 以相同剂量（MOI）混合感染同一个大肠杆菌群体。
然后通过测序追踪每个病毒种群的数量变化，累计“涨幅”最大的，就代表适应性最强。
结果很惊人（Figure 5B–D）：
在三轮独立的竞争实验里，有 3 个 AI 病毒（Evo-Φ69、Evo-Φ100、Evo-Φ111） consistently 跻身前五，而 ΦX174 只在其中两轮进入前五，最高也只能排第三。
其中 Evo-Φ69 表现最亮眼，在所有实验里都稳居第一，感染 6 小时后种群数量增加了 16–65 倍，而 ΦX174 的涨幅只有 1.3–4 倍。
这说明 AI 不仅能“复制”一个能活的病毒，还能创造出比自然原型更具竞争力的新病毒。
裂解动力学：谁杀菌更快？
除了混战，作者还单独测量了每个病毒的“杀伤效率”（Figure 5E）：
通过跟踪感染后的细菌生长曲线，他们比较了不同病毒的裂解速度和强度。
其中 Evo-Φ2483 裂解效率最快最强，能在 135 分钟内把细菌群体降到极低水平，而 ΦX174 需要 180 分钟才能做到，且最低细胞密度还更高。
其他几个 AI 病毒（Evo-Φ111、Evo-Φ69、Evo-Φ108）也都表现出比 ΦX174 更强的裂解效果。
关键发现
有的 AI 病毒在混战中胜出（适应性高）；
有的 AI 病毒在裂解速度上领先（杀伤力强）；
不同 AI 病毒展现了多样化的“性能优势”，说明它们不只是简单模仿，而是探索出了不同的进化路径。
小结
Figure 5 的核心信息是：
AI 病毒的适应性和杀菌效率，在多个维度上超过了天然 ΦX174；
这表明生成模型不仅能复刻自然，还能高效探索自然未必能轻易到达的“高性能区域”。
换句话说，AI 在病毒设计上实现了“功能超越”，创造出了一批比自然更强的候选者。
七、AI 病毒如何克服耐药性
噬菌体最大的应用潜力之一，就是用来对抗耐药细菌。但问题在于：细菌进化出耐药性往往很快，而天然噬菌体往往“一招鲜”，遇到耐药菌株就完全失效。
Figure 6 展示了一个非常关键的发现：AI 病毒在克服耐药性方面展现出天然噬菌体做不到的优势。
耐药菌株的挑战
作者首先构建了三种对野生型 ΦX174 耐药的大肠杆菌 C 突变株（Figure 6A–B）。
实验证明：这些菌株对 ΦX174 完全没有反应，ΦX174 感染后几乎不产生任何噬菌斑（Figure 6C）。
换句话说，天然 ΦX174 在这些耐药菌面前彻底“报废”。
AI 病毒的突破
然后，研究团队测试了 16 个 AI 病毒在这些耐药菌株上的表现（Figure 6D–E）：
单个 AI 病毒往往在某些耐药菌株上依旧失败，但不同 AI 病毒的感染谱并不重叠。
有的能感染耐药株 1，但不能感染耐药株 2；有的则反之。
于是，作者尝试了一个“病毒鸡尾酒”的思路（Figure 6F）：
把 16 个 AI 病毒混合在一起，用来同时攻击三株耐药细菌。
结果显示：混合后的 AI 病毒组合，几乎完全消除了所有耐药菌群体。
对比之下，野生型 ΦX174 即使加量也完全无效。
核心意义
这说明：
AI 病毒的多样性 本身就是一种优势 —— 它们覆盖了更广的宿主谱。
当它们组合在一起，就能像“精准打击小分队”一样，全面应对不同的耐药突变。
这为未来设计 可定制的噬菌体鸡尾酒疗法 提供了新思路，有潜力应用于对抗抗生素耐药危机。
小结
Figure 6 的信息很直接：
天然 ΦX174 遇到耐药菌完全无能为力；
但 AI 生成的噬菌体凭借多样化的基因组创新，能够 集体突破耐药屏障。
这意味着，AI 病毒不仅是“新奇的科学展示”，更可能成为未来抗菌治疗中的 实用武器。
八、总结与展望
从 Figure 1 到 Figure 6，这篇文章完整展示了一条令人振奋的路径：
从语言模型的“虚拟生成”（学会进化语法，写出像样的基因组），
到实验室的“真实验证”（302 个候选 → 16 个成功复活），
再到功能和应用的“性能超越”（更强的适应性、杀菌效率，以及克服耐药性）。
这是第一次，人类真正依靠 AI 生成并“重启”了全新的噬菌体基因组。
这项工作的意义远不止于病毒本身：
它证明了 AI 可以从蛋白质设计跨越到全基因组设计，生命系统的复杂性不再是不可逾越的障碍。
它为 个性化抗菌疗法 打开了可能性：未来，我们或许可以针对不同的耐药细菌，用 AI 即时生成噬菌体“鸡尾酒”。
它更是宣告了一个新方向：生成式基因组学（generative genomics）。
在文章的讨论部分，作者用了很克制的语言。但从学界的眼光看，这是一个真正意义上的范式转变：
过去我们只能微调自然已有的基因组；
现在，AI 已经可以帮助我们探索自然未曾走过的“生命空间”。
这不仅是一次技术突破，更是一次哲学式的跃迁：
我们第一次看到，AI 可以作为“进化的代理人”，与自然共同探索生命的可能性。
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